国内首发！这一“小众”检测指标，真的打开了脂肪肝检测“黑匣子”
2024-12-05
近年来，随着医学和生物技术的不断进步，越来越多的生物标志物被应用于疾病的早期诊断和治疗监测。在代谢相关脂肪性肝病（MASLD）领域，CK18（细胞角蛋白18）作为一种重要的蛋白标志物，展现出了巨大的潜力。它不仅在疾病的早期诊断中发挥关键作用，还能够在疾病治疗过程中提供动态监测，帮助医生优化临床治疗方案。
MASLD疾病谱包括单纯性脂肪肝（MAFL）、脂肪性肝炎（MASH）及其相关纤维化和肝硬化。随着肥胖和2型糖尿病（T2DM）的流行，全球MASLD患病率和发病率不断增高。据报道，全球MASLD的发病率约20-35%，其中约10-30%的患者患有MASH。
随着时间的推移，约有40%的MASH患者纤维化程度会不断加重，其速度约为每十年进展1个阶段。MASH患者罹患肝细胞癌的几率明显高于普通人群，其年发病率是MASLD的12倍（5.77 vs. 0.44人/1000人）。长期研究表明，与普通人群相比，MASH患者的总体死亡率和肝脏相关死亡率更高。由此，MASH已成为我国日益严峻的公共卫生问题。
肝细胞炎症是MASH的突出特征之一，主要是由于细胞凋亡导致肝细胞死亡。目前，实验室常用来评价肝脏炎症的是以ALT为核心的肝功能指标，但多项研究表明：ALT正常并不代表肝组织没有炎症。约13.2-44.4%的肝脏有明显坏死性炎症的患者，其ALT未见升高。究其原因，在慢性肝炎时，肝脏受损部位绝大部分位于肝细胞膜，线粒体基本上保持完整，转氨酶仅轻度上升或正常。此外，ALT检测结果受年龄、性别、昼夜节律、进食、饮酒、运动、药物等因素影响。因此，在评估肝脏炎症时，不能仅依赖ALT水平，还需要结合其他临床指标和检查结果综合判断。
《2012年美国实践指南：非酒精性脂肪性肝病诊疗简介》：血清/血浆M30诊断NASH的AUROC为0.82，并显示M65与M30具有相似的诊断效能。
《2016年欧洲肝病学会、欧洲糖尿病学会和欧洲肥胖学会临床实践指南：非酒精性脂肪性肝病》指出，临床、生化或影像学检查不能区分NASH和脂肪变性。细胞死亡或凋亡过程中产生的CK18片段，对于诊断NASH有一定的准确性（敏感性66%、特异性82%）。
《脂肪性肝病诊疗规范化专家建议》、《非酒精性脂肪肝肝病防治指南2018版》也都明确了，对于脂肪性肝病患者，CK18可评估肝脏炎症程度，并且合并Met S、T2DM、血清氨基酸转移酶和（或）CK18持续增高的NAFLD患者是NASH的高危人群。·
CK18概述
CK18是肝细胞及其他上皮细胞主要的细胞骨架蛋白，其可以作为细胞坏死信号，由死亡的细胞释放入血清，稳定性和特异性较好。
血清中存在两种形式的CK18，即总CK18蛋白(CK18-M65)和半胱氨酸裂解的CK18片段(CK18-M30)。CK18-M65被用来评估总肝细胞死亡，而CK18-M30用于特异性评估肝细胞凋亡。
▶作为MASH诊断的标志物
CK18是肝细胞中的一种结构蛋白，其主要作用是维持肝细胞的稳定性。在肝脏受到损伤时，CK18通过肝细胞的凋亡或坏死进入血液循环。因此，CK18的水平变化可以作为肝脏损伤的敏感指示，尤其是对于MASH这种以肝细胞损伤为特征的疾病。CK18的检测可以帮助医生早期发现疾病，提供有力的诊断依据。
研究表明，CK18在MASH患者中常常表现出显著的升高，并且这种升高与肝脏的炎症程度、脂肪沉积以及纤维化的进展密切相关。通过血液中CK18水平的监测，医生可以较为准确地评估MASH的严重性，从而为患者制定更合适的治疗方案。
与健康人相比，MASLD患者血清CK18含量显著升高；与单纯性脂肪变性和边缘诊断患者相比，MASH患者血清CK18含量显著升高。MASH患者血液中CK-18片段显著增加，CK18是MASH的独立预测因子[1]。
▶在MASH治疗中具有动态监测作用
在MASH的治疗方面，近年来出现了重要的进展。2024年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Resmetirom作为治疗MASH的药物，标志着MASH治疗领域的一次重大突破。Resmetirom是一种口服、肝脏导向、甲状腺激素受体β选择性激动剂，用于治疗伴有肝纤维化的MASH。
研究表明，在使用Resmetirom治疗的患者中，CK18水平出现了明显下降。CK18作为肝细胞损伤的敏感标志物，其下降反映了肝脏炎症和细胞损伤的减轻，这一变化为医生提供了有力的证据，表明Resmetirom在改善MASH患者肝脏状况方面具有良好的治疗效果。此外，CK18的下降也有助于实时监测药物治疗的动态变化，使得医生能够精准评估患者对Resmetirom的反应，及时调整治疗方案。
在接受Resmetirom不同剂量的治疗组中，CK18的下降幅度显著高于传统肝功能标志物[2]
以上研究结果显示，CK18的水平变化可以反映MASH的发生和严重程度的评估，并且提示治疗的有效性，整体表现优于传统肝酶指标。
热景生物新品-CK18
热景生物新品-CK18（化学发光法国内第一证）采用先进的化学发光免疫分析技术，具备极高的灵敏度和特异性，能够准确检测血清中的CK18-M30和CK18-M65水平。
此外，该产品操作简便、稳定性好、检测速度快，适用于不同级别的实验室。这些优势使得热景生物的CK18检测产品作为脂肪肝门诊的重要检测指标在健康管理学术大会上引发了专家的广泛关注和高度评价。
CK18-M30/M65检测为MASH的筛查和诊断贡献了一种简单易行的方法，为脂肪肝门诊、健康体检中心、内分泌科等管理MASH及合并糖尿病患者的健康状况提供了重要参考，同时可以补充ALT对慢性炎症检测的不足，揭开脂肪肝炎症的神秘“面纱”。
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【参考文献】[1] Feldstein A E, Wieckowska A, Lopez A R, et al. Cytokeratin‐18 fragment levels as noninvasive biomarkers for nonalcoholic steatohepatitis: a multicenter validation study[J]. Hepatology, 2009, 50(4): 1072-1078.
[2] Harrison S A, Taub R, Neff G W, et al. Resmetirom for nonalcoholic fatty liver disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial[J]. Nature medicine, 2023, 29(11): 2919-2928.
